В основе сюжетной завязки третьего фильма лежат реальные события — первая высадка космонавтов на Луне 20 июля 1969 года. В космическую гонку между СССР и США оказались втянуты инопланетные роботы-автоботы[5], которые под руководством Сентинела Прайма после поражения в войне с десептиконами, бежали с Кибертрона — родной планеты роботов. Звездолёт автоботов разбивается на обратной стороне Луны. Узнав об этом, президент Кеннеди отдаёт приказ готовить высадку на Луне. Получив секретный приказ, американские астронавты, высадившиеся на Луне, уходят в радиомолчание, обследуют разбитый звездолёт и находят на борту тела роботов.
Наше время. На Сэма Уитвики в офисе нападает, казалось бы, обезумевший японский программист, бормоча что-то о Тёмной стороне Луны и о сворачивании лунной программы. Японец успевает вручить Сэму бумаги, но погибает в схватке с десептиконом Лазербиком. Десептикон преследует Сэма, попутно разнося офис, но Сэму удаётся скрыться. Уитвики и Карли врываются на базу «НЕСТ» где беседуют с Оптимусом Праймом. Тот приходит в ярость, узнав, что люди скрывали информацию о звездолёте трансформеров на Луне, и немедленно отправляется туда за утерянной технологией автоботов — последней надеждой на победу в войне. Оптимус Прайм находит несколько уцелевших колонн и самого Сентинела, после чего оживляет бывшего лидера автоботов с помощью Матрицы Лидерства. Через некоторое время автоботы понимают, что Десептиконы устроили на Луне ловушку, забрав почти все колонны со звездолета. Десептиконам требовалось лишь, чтобы Сентинел Прайм — единственный, способный управлять процессом телепортации, — вернулся к жизни. На Сентинела начинается охота, но он скрывается при помощи автоботов.
По прибытии на базу Сентинел Прайм совершает предательство, жестоко убивает Айронхайда, забирает с собой оставшиеся колонны (в том числе управляющую), при помощи которых можно соединить Землю и Кибертрон энергетическим мостом, разрушает базу, наносит поражение Оптимусу, однако, не убивает его, после чего покидает базу, направляясь к убежищу Мегатрона. Десептиконы выдвигают предложение земным лидерам об депортации Автоботов с Земли, после чего обещают «забрать необходимые ресурсы с Земли, и покинуть её». В это время выясняется, что Дилан Голд (босс Карли) работает на Десептиконов. Он захватывает девушку в заложники, и угрожает Уитвики убить её, если тот не согласится разузнать у Оптимуса его план ответного удара. Сэму вживляют имплантат в форме часов, воздействующий на его нервную систему. Автоботы принимают требования земных лидеров покинуть Землю. На вопрос Сэма о плане, Оптимус отвечает, что никакого плана нет. Истребитель Десептиконов уничтожает корабль Автоботов на взлёте, после чего Десептиконы устраивают массовое побоище в Чикаго, выжившие жители в панике покидают город. Сентинел Прайм устанавливает колонны на одном из небоскрёбов. Оказывается, что «необходимый ресурс», о котором говорили Десептиконы — это само человечество. Для восстановления Кибертрона необходимо огромное количество рабов — всё население Земли. Десептиконы начинают процесс перемещения Кибертрона на земную орбиту.
Карли находится в плену в том же небоскребе, и случайно узнает местонахождение управляющей колонны. Сэм рвётся в Чикаго спасать девушку, с ним идёт Роб Эппс и многие его друзья, ошеломлённые гибелью Автоботов. Достигнув Чикаго, отряд понимает, что никаких шансов на проникновение в город нет, Десептиконы жёстко подавляют любые попытки прорваться в город. Сэм решает идти за Карли в одиночку, наталкивается на Десептиконов, но в этот момент появляются автоботы, которые благоразумно остались в разгонном блоке корабля, отделившемся при старте и упавшем в Атлантический океан. Они принимают решение уничтожить колонны. Отряд людей и автоботов начинает движение вглубь Чикаго. В то же время отряд НЕСТ под командованием Леннокса с большими потерями высаживается в городе. Они соединяются с группой морских котиков — наводчиков «Томагавков». Происходит масштабное сражение Автоботов и людей с Десептиконами. Оптимус Прайм оказывается временно обездвижен, за это время гибнут некоторые Автоботы и поражение кажется неминуемым. Оптимусу удаётся освободиться, и он вносит весомый вклад в схватку, уничтожая практически всех врагов на своем пути, он врывается на башню для битвы с Сентинелом. Выясняется, что Сентинел предал Автоботов ещё до отлета с Кибертрона, заключив ради спасения родной планеты сделку с Мегатроном, которая обрекла бы Автоботов на уничтожение. В это время людям удается деактивировать управляющую колонну. Начинается схватка между Сентинелом и Оптимусом, Сентинел одерживает победу.
Карли находит Мегатрона, сломленного, лежащего поодаль от места битвы. Она объясняет предводителю десептиконов что его сдвинул на второй план автобот Сентинел. Мегатрон понимает, что он потеряет всю власть, которая и является целью его жизни. В тот момент, когда Сентинел готовится уничтожить Оптимуса Прайма, Мегатрон вмешивается в ход событий и наносит Сентинелу смертельные раны. Оптимус отвергает предложение Мегатрона о перемирии, после чего убивает Мегатрона, и добивает Сентинела.
Люди окончательно уничтожают управляющую колонну. Кибертрон, уже частично переместившийся на орбиту Земли, исчезает.